[:bg]
Брой: 1/2010
Автор: Проф. Анна-Мария Борисова
Абстракт:
Фосфатният баланс зависи от гастроинтестиналната абсорбция и бъбречната екскреция. Няколко хормонални и метаболитни нарушения могат да модулират фосфатната реабсорбция в бъбрека. Сред тях са PTH, PTHrP, calcitonin, глюкокортикоиди и натоварването с фосфат, които инхибират бъбречната фосфатна реабсорбция. Обратното IGF-1, инсулин, тиреоидни хормони, 1,25(OH)2D и загубата на фосфат стимулират бъбречната фосфатна реабсорбция. Съвременните изследвания на нарушенията в бъбречния фосфатен процес откриват и важната роля на FGF23 (нов член на fibroblast growth factor family) вподдържането на фосфатната хомеостаза. Това е хормон с прицелно място бъбречната клетка на проксималните бъбречни каналчета. Бъбрекът е първото регулаторно място за фосфатната хомеостаза и отклонения във фосфатния метаболизъм най-често са резултат именно на нарушения в бъбречното фосфатно транспортиране и загуба на фосфор. Това води до хипофосфатемия с клинични прояви на остеомалация и рахит. Серумното ниво на калция остава нормално, нивото на РТН може да бъде нормално до умерено повишено при нелекуваните болни, но след лечение с фосфатни соли може да се развие вторичен хиперпаратиреоидизъм. Преди лечението серумното ниво на 25(OH)D е нормално, а това на 1,25(OH)2D е в ниско-нормални граници.
Х-свързан хипофосфатемичен рахит/остеомалация (XLH – X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia) е най-честото “витамин D реезистентно” заболяване у човека, при което e установена е мутация в регулиращия ген за фосфата, хомоложен на ендопептидазите, локализиран върху Ххромозомата (PHEX – phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases located on the X chromosome). В резултат на мутацията в този ген се повишава продукцията на FGF23 и нараства фосфатната загуба. Имунохистохимичните изследвания показват, че РНЕХ е най-богато представен на клетъчната повърхност на остеоцита.
Автозомно доминантен хипофосфатемшчен рахит (ADHR – Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets) е резултат на мутации в FGF23, с което се разрушава протеазното разпознаващо място и това пречи на FGF23 да бъде разрушен. Така намалява клирънса му и в резултат на това се повишава нивото му в циркулацията. С това нараства фосфатната загуба.
FGF23 е идентифициран най-напред като продукт на Тумор-индуцирана остеомалация (TIO – Tumor-Induced Osteomalacia. FGF23 е директният регулатор на фосфатната хомеостаза на бъбречно ниво и downregulating метаболизма на vitamin D до неговата активна форма. Така в организма има два големи регулатора на фосфатната хомеостаза – РТН (първично отговорен за серумното ниво на калций), който повишава калция чрез повишение на циркулиращия 1,25(OH)2D и второ FGF23 (първично отговорен за фосфата), който противодейства на калциемичния ефект на РТН с намаление в нивото на 1,25(OH)2D.
Лечение с фармакологични дози vitamin D в комбинация с фосфатно заместване за противопоставяне на хиперпаратиреоидизма развиващ се в тази среда.
Ключови думи: FGF23, хипофосфатемия, рахит/остеомалация, хидрохипатит.
[:en]
Issue: 1/2010
Author: Prof. Anna-Maria Borissova
Abstract:
The phosphate balance depends primarily upon gastrointestinal absorption and renal excretion. Several hormones and metabolic pertubations are able to modulate phosphate reabsorption by the kidney. Among these PTH, PTHrP, calcitonin, glucocorticoids and phosphate loading inhibit renal phosphate reabsorption. In contrast, IGF-1, insulin, thyroid hormone, 1,25(OH)2D and phosphate deprivation stimulate renal phosphate reabsorption. More recently the study of disorders of renal phosphate wasting has revealed the important functions of FGF23 (a novel member of the fibroblast growth factor family) with respect to renal Pi homeostasis. The common target for this hormonal regulation is the renal proximal tubular cell. The kidney is the primary regulatory site for phosphate homeostasis. Aberrant phosphate metabolism results most commonly from altered renal Pi handling. The vast majority of the primary diseases are phosphate losing disorders in which renal Pi wasting and hypophosphatemia predominate and osteomalacia and rickets are characteristic presenting symptoms. The serum calcium concentration in affected subjects is normal. Circulating PTH levels may be normal to modestly elevated in untreatec patients, but treatment with phosphate salts may aggravate this tendency such that persistent secondary hyperparathyroidism may occur. Prior to the initiation of therapy, serum 25(OH)D levels are normal, and serum 1,25(OH)2D levels are in the low normal range.
X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia (XLH) is the most common “vitamin D resistant” disease in man. Analysis of data identified PHEX (for phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases located on the X chromosome) as the gene mutated in XLH. The mean circulating FGF23 (a hypophosphatemic factor) concentrations are greater in XLH patients than in control samples. Immunohistochemistry studies suggest that PHEX is most abundant on the cell surface of the osteocyte.
Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets (ADHR) is a result of specific mutations in FGF23 which disrupt a protease recognition site, and the resultant mutant molecule is thereby protected from proteolysis, and resultant elevated circulating levels of FGF23 are the likely cause of the renal Pi wasting.
The study of some tumors associated with rickets and/or osteomalacia led to the identification and isolation of FGF23 – product of Tumor-Induced Osteomalacia (TIO). The FGF23 is a direct regulator of phosphate homeostasis at the renal level, and also has the effect of downregulating metabolism of vitamin D to its active form.
There are two major phosphate regulating hormones in the body – firstly PTH (primarily responsive to serum Calcium levels), which also serves to increase Ca levels via an increase in circulating 1,25(OH)2D, and secondly, FGF23 (primarily responsive to phosphate), which counters PTH’s calcemic effect by reducing 1,25(OH)2D levels.
Treatment – pharmacologic amounts of vitamin D were used in combination with phosphate supplements to counter the exacerbation of hyperparathyroidism observed in this setting.
Keywords: FGF23, hypophosphatemia, ricket/ osteomalacia.
[:]
